3 курс / Фармакология / фарма ответы^J Omarova.Doc

сочетающий в своей структуре ГАМК и никотиновую кислоту. Обладает ноотропной активностью, улучшает мозговое кровообращение.

41.Аналептики (кофеин, бемегрид, кордиамин). Механизмы стимулирующего действия на ЦНС. Влияние на дыхание и кровообращение. Применение. Побочные эффекты.

Аналептики являются стимуляторами ЦНС общего действия.

-либо усиливают процесс возбуждения, облегчая межнейронную (синаптическую) передачу нервных импульсов,

-либо подавляют тормозные механизмы.

Действуют аналептики практически на всех уровнях ЦНС, однако каждый из препаратов характеризуется более выраженной тропностью в отношении определенных отделов ЦНС. Так, одни вещества оказывают преимущественное влияние на центры продолговатого мозга (коразол, бемегрид, кордиамин), другие - на спинной мозг (стрихнин). У кофеина, который может рассматриваться и в группе аналептиков, преобладает психостимулирующий эффект, связанный с его влиянием на кору головного мозга.

Увеличение дозы аналептиков приводит к генерализации процессов возбуждения, сопровождающейся повышением рефлекторной возбудимости. В токсических дозах аналептики вызывают судороги, поэтому их иногда называют судорожными ядами. Возникают судороги под влиянием большинства аналептиков в результате облегчения межнейронной передачи нервных импульсов, укорочения цикла восстановления потенциалов, иррадиации возбуждения, пролонгирования следовых реакций (например, импульсного последействия). Вместе с тем имеются аналептики, стимулирующий и судорожный эффекты которых обусловлены угнетением тормозных процессов. Так, пикротоксин блокирует хлорные каналы, ассоциированные с ГАМКА-рецепторами. Таким путем устраняется постсинаптический тормозной эффект ГАМК. Стрихнин же ослабляет постсинаптическое торможение, медиатором которого является глицин (за счет блока глициновых рецепторов). На тормозной эффект ГАМК стрихнин не влияет.

Судороги, связанные с возбуждением преимущественно головного мозга, носят клонический характер (они типичны для действия камфоры, бемегрида, кордиамина), а при воздействии на спинной мозг - тетанический характер (например, при отравлении стрихнином). В высоких дозах вещества, влияющие преимущественно на головной мозг, могут вызывать клоникотонические судороги.

Наиболее распространенные в практике аналептики относятся к следующим классам соединений.

•Алкилированные амиды кислот Кордиамин (никетамид, корамин)

•Бициклические кетоны Камфора

•Глютаримиды Бемегрид (мегимид)

Аналептики повышают возбудимость центра дыхания. Соответственно увеличивается его чувствительность к гуморальным раздражителям (СО2) и нервным стимулам. Ряд препаратов (бемегрид, камфора) оказывают только прямое стимулирующее влияние на центр дыхания. У некоторых аналептиков центральное действие дополняется рефлекторным (с хеморецепторов синокаротидной зоны). К таким веществам относится кордиамин (а также углекислота). Денервация каротидных клубочков уменьшает его активирующее влияние на дыхание. Возбуждение аналептиками дыхательного центра приводит к повышению частоты и амплитуды дыхания.

Аналептики возбуждают и сосудодвигательный центр. Они приводят к увеличению общего периферического сопротивления сосудов и повышению артериального давления. Кровообращение в целом улучшается. Проявляется это главным образом при пониженном артериальном давлении. Прямого влияния на сердце аналептики, за исключением камфоры и кофеина, не оказывают. Камфора, по имеющимся экспериментальным данным, действует на сердце стимулирующим образом, усиливая эффекты возбуждения адренергической иннервации.

По аналептической активности препараты можно расположить в следующий ряд: бемегрид > кордиамин > камфора.

Аналептики могут быть использованы для ускорения восстановления психомоторных реакций в посленаркозном периоде (при этом вводят на «выходе» из наркоза).

Бемегрид и кордиамин хорошо всасываются при разных путях введения. Камфора из масляных растворов всасывается медленно.

Для аналептического действия препараты обычно вводят парентерально. Выделяются аналептики и продукты их превращения почками.

Применяют аналептики при легких степенях отравления средствами для наркоза, снотворными наркотического типа, спиртом этиловым, а также при нарушениях внешнего дыхания другой этиологии, например при асфиксии новорожденных. Кордиамин и камфору используют также при сердечно-сосудистой

недостаточности, хотя их эффективность при этой патологии признается не всеми.

61

К стимуляторам ЦНС относятся также коразол, секуринин, барвинкана гидрохлорид. Своеобразной фармакодинамикой обладает стимулятор дыхания этимизол.

42.Трициклические антидепрессанты (неизбирательные ингибиторы обратного захвата моноамина). Механизмы действия. Препараты. Показания к применению. Нежелательные эффекты.

Антидепрессантами называют вещества, применяемые для лечения депрессий. Они могут быть представлены следующими группами.

I. Средства, блокирующие нейрональный захват моноаминов

1.Неизбирательного действия, блокирующие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имизин Амитриптилин

2.Избирательного действия

А.Блокирующие нейрональный захват серотонина Флуоксетин

Б. Блокирующие нейрональный захват норадреналина Мапротилин II. Ингибиторы моноаминоксидазы (МАО)

1.Неизбирательного действия (ингибиторы МАО-A и МАО-B) Ниаламид Трансамин

2.Избирательного действия (ингибиторы МАО-A) Моклобемид

Большое распространение в медицинской практике получили лекарственные средства первой группы являющиеся трициклическими антидепрессантами. Они относятся к антидепрессантам неизбирательного действия, блокирующим обратный нейрональный захват и серотонина, и норадреналина.

• Один из их представителей - имизин (имипрамин, мелипрамин, тофранил). Он обладает выраженными

антидепрессивными свойствами, которые сочетаются со слабым седативным эффектом. Вместе с тем, при определенных состояниях выявляется и психостимулирующий компонент (иногда отмечаются некоторая возбужденность, эйфоричность, может быть бессонница).

Относительно механизма действия имизина высказывается ряд предположений. Одна из наиболее принятых гипотез связывает его антидепрессивный эффект со способностью угнетать нейрональный захват норадреналина и серотонина. Это приводит к тому, что в области рецепторов накапливаются большие концентрации медиаторов и их эффекты возрастают. В частности, усиление тормозного влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидное тело) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

Препарат блокирует также пресинаптические α2-адренорецепторы (что повышает высвобождение норадреналина), серотониновые (5HT1A-1D) и гистаминовые рецепторы.

Наряду с центральным действием имизин обладает некоторыми периферическим м- холиноблокирующим (атропиноподобным), α1-адреноблокирующим, папавериноподобным и отчетливым противогистаминным эффектами.

Из желудочно-кишечного тракта имизин всасывается хорошо. В значительной степени метаболизируется в печени. Один из его метаболитов - дезметилимипрамин (дезипрамин) - обладает выраженной антидепрессивной активностью и используется в медицинской практике. Выделяется в виде метаболитов, конъюгатов и в неизмененном виде в основном почками (40% - в 1-е сутки), частично кишечником.

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 нед. Побочное действие чаще всего связано с атропиноподобными свойствами имизина (сухость в полости рта, нарушение аккомодации, тахикардия, запор, затруднение мочеотделения). Отмечаются нарушения и со стороны сердечно-сосудистой системы. Имизин в терапевтических дозах может снижать артериальное давление. На фоне его действия иногда развивается ортостатическая гипотензия. В больших дозах может вызывать тахикардию, аритмии. Возможны нежелательные отклонения и со стороны психической деятельности. Это либо чрезмерный седативный эффект, либо, наоборот, возбуждение, галлюцинации, бессонница. При приеме имизина могут быть головная боль, тремор, аллергические кожные реакции, желтуха, редко лейкопения и агранулоцитоз. Препарат способствует также повышению массы тела.

Имизин противопоказан при глаукоме, нарушении мочеотделения, связанном с гипертрофией предстательной железы. Нельзя комбинировать его с неизбирательными ингибиторами МАО, так как при этом возникают токсические эффекты. Если эти два типа антидепрессантов назначают последовательно, интервал после прекращения приема ингибитора МАО должен быть не менее 1,5-2 нед.

Сходным с имизином препаратом является кломипрамин (анафранил). Более выраженно влияет на обратный захват серотонина.

• Амитриптилин (триптизол) по строению схож с имизином. Фармакодинамика и фармакокинетика

амитриптилина и имизина аналогичны. Наряду с антидепрессивной активностью у амитриптилина имеются выраженные психоседативные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует (см. рис. 11.1). Кроме того, он превосходит имизин по м-холиноблокирующему и противогистаминному действию. Амитриптилин

62

относится к наиболее активным антидепрессивным средствам. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.

• К трициклическим антидепрессантам относится также азафен (пипофезинум). Он обладает умеренной

антидепрессивной активностью и оказывает седативное действие. Отличается в положительную сторону от приведенных антидепрессантов отсутствием м- холиноблокирующих свойств. Применяют азафен при депрессиях легкой и средней тяжести. Препарат хорошо переносится. Побочные эффекты наблюдаются лишь в отдельных случаях, поэтому азафен нередко рекомендуется больным пожилого возраста. Назначают его внутрь.

Отмеченные препараты действуют неизбирательно на нейрональный захват серотонина и норадреналина.

43.Антидепрессанты – избирательные ингибиторы обратного захвата моноаминов. Механизмы действия. Препараты. Показания к применению. Нежелательные эффекты.

Созданы препараты и с избирательным действием. Синтезированы соединения, преимущественно угнетающие нейрональный захват серотонина.

• Флуоксетин (прозак, фрамекс). По химическому строению он является производным

феноксипропиламина. Обладает высокой антидепрессивной активностью, аналогичной таковой для трициклических антидепрессантов. Эффект развивается постепенно (в течение 1-4 нед). От трициклических антидепрессантов отличается тем, что у него практически нет седативного действия и обычно выявляется некоторый психостимулирующий эффект, отсутствует или весьма незначительно м- холиноблокирующее действие, не отмечено влияния на адренорецепторы. Гемодинамика при применении флуоксетина стабильна. Масса тела не увеличивается. Кроме того, флуоксетин характеризуется низкой токсичностью.

Хорошо всасывается при введении внутрь. Метаболизируется в печени. Один из его метаболитов, норфлуоксетин, обладает выраженной антидепрессивной активностью. Для флуоксетина t1/2=1-3 дням (для норфлуоксетина - 7-15 дней). Выделяются метаболиты и неизмененный препарат почками.

Из побочных эффектов отмечаются нарушение аппетита, тошнота, нервозность, головная боль, бессонница, кожные высыпания. Нельзя применять флуоксетин с неизбирательными ингибиторами МАО, поскольку может развиться так называемый «серотониновый синдром», связанный с накоплением избыточных концентраций серотонина. Это может проявляться мышечной ригидностью, гипертермией и сердечно-сосудистым коллапсом, что представляет опасность для жизни. С учетом сказанного между приемами флуоксетина и неизбирательных ингибиторов МАО должен быть интервал не менее 2 нед. Взаимодействия с пищевыми ингредиентами для флуоксетина не отмечено (в отличие от неизбирательных ингибиторов МАО).

Флуоксетин получил широкое применение в медицинской практике при лечении депрессивных состояний. Из избирательных ингибиторов нейронального захвата серотонина для медицинской практики

предложен ряд новых препаратов - сетралин, пароксетин и др.

• Наибольшей избирательностью действия обладает пароксетин (паксил). В экспериментах in vitro было

показано, что пароксетин в 320 раз сильнее угнетает обратный захват серотонина, чем норадреналина (сетралин - в 190 раз, флуоксетин - в 20 раз). Пароксетин обладает высокой антидепрессивной и анксиолитической (противотревожной) активностью. Оказывает незначительное м-холиноблокирующее действие.

При энтеральном введении всасывается полностью. Вводится препарат 1 раз в сутки. Эффект развивается через 1-4 недели. Продолжительность лечения измеряется месяцами и зависит от типа депрессии. Переносится пароксетин хорошо. Побочные эффекты наблюдаются редко. Возможны тошнота, головная боль, иногда сухость в ротовой полости, сонливость, головокружения и др.

• Синтезирован также препарат, избирательно блокирующий нейрональный захват норадреналина, -

мапротилин (лудиомил). По фармакологическим свойствам и показаниям к применению сходен с имизином. Всасывается из пищеварительного тракта медленно. Подвергается биотрансформации в печени. Выделяются мапротилин и его метаболиты в основном почками.

• Преимущественным влиянием на нейрональный захват норадреналина обладает также дезипрамин.

Как уже отмечалось, он является метаболитом имизина. По характеру действия аналогичен последнему. В меньшей степени вызывает седативный и м-холиноблокирующий эффекты.

44.Сердечные гликозиды. Источники получения. Особенности строения. Основные влияния на сердце и их механизмы. Показания к применению. Признаки интоксикации сердечными гликозидами и ее лечение.

Препараты, стимулирующие деятельность сердца, подразделяются на: 1. Сердечные гликозиды.

63

2. Препараты «негликозидной» структуры.

Сердечные гликозиды (далее СГ) - это в-ва растительного происхождения, которые оказывают выраженное кардиотоническое действие и используются при лечении сердечной недостаточности (далее СН), связанной с дистрофией миокарда разной этиологии. Они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и эффективную деятельность сердца.

СГ состоят из несахарной части (агликона и генина) и сахаров(гликона). Кардиотонический эффект связывают с агликоном. От сахаристой части зависят растворимость, всасывание и распределение в организме. Гликон влияет также на активность и токсичность соединений.

В мед практике применяют препараты СГ, получаемые из след растений: o наперстянки пурпуровой ( digitalis purpurea)- дигитоксин;

o наперстянки шерстистой (digitalis lanata) – дигитоксин, целанид; o строфанта Комбе ( Strophanthus Kombé) – строфантин К;

o ландыша ( Convallaria) – Коргликон;

o горицвета ( Adonis vernalis) – настой травы горицвета.

Основным свойством СГ яв-ся их избирательное действие на сердце. Фармакотерапевтический эффект – усиление систолы (кардиотоническое действие, положительное инотропное («волокно», «направление») действие), связанное с прямым влиянием препарата на миокард.

На ЭКГ:

-укорочение интервала Q-T; -снижение сегмента S-T;

-уменьшение, сглаживание или инверсия зубца T.

При СН СГ увеличивают ударный и минутный объём сердца. (Работа сердца повышается без увеличения потребления им кислорода).

СГ условно делят на 3 группы:

1.Полярные (гидрофильные): вводят в/в:

-строфантин К

-коргликон

-уабоин

2.Неполярные (липофильные): вводят перорально:

-дигитоксин

3.Относительно полярные (частично липофильные, частично гидрофильные): вводят и перорально и

парентерально:

-дигоксин Механизм действия СГ

•ингибируют Na+,K+-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, сод-ние K+ внутри кардиомиоцитов снижается, а Na+ - повышается. Внутри клетки повышается содержание Ca2+, который связывается с тропонином С, освобождания ль него Актин и Миозин, происходит взаимодействия А и М, что приводит к быстрым и сильным сокращениям миокарда.

Работа сердца повышается на фоне урежения сердечного ритма (отрицат хронотропное действие) и удлинения диастолы.

•возбуждают окончания чувствительных нервов сердца и рефлекторно, через систему блуждающих нервов возникает брадикардия.

•оказывают прямое угнетающее влияние на проводящую систему сердца и тонизируя блуждающий нерв, снижают скорость проведения возбуждения(отриц. дромотропное действие).--> увеличивается рефрактерный период предсердно-желудочкового узла (AV) и предсердно-желудочкого пучка(пучка Гиса)

•В ТОКСИЧЕСКИХ ДОЗАХ СГ МОГУТ ВЫЗВАТЬ ПРЕДСЕРДНО-ЖЕЛУДОЧКОВЫЙ БЛОК!!!

•в больших дозах повышают автоматизм сердца, возникают аритмии (экстрасистолы); понижают возбудимость миокарда;

•в малых дозах повышают возбудимость миокарда (+ батмотропное действие)

•уменьшение венозного застоя, исчезают отеки; АД не изменяется или повышается, если было понижено, ОПСС умен-ся, кровоснабжение и оксигенация тканей улучшаются, нарушенные функции внутр органов восстанавливаются.

•Функция почек нормализуется, увел-ся диурез.

Показания к применению:

-при Острой (препараты с коротким латентным периодом – строфантин, коргликон) и Хронической СН;

-сердечные аритмии: при мерцательной аритмии, при пароксизмальной предсердной и узловой тахикардии

(препараты наперстянки)

Вводят внутрь: препараты наперстянки, горицвета;

64

Внутривенно: строфантин, дигоксин, целанид и коргликон; Иногда в/м и ректально.

Противопоказания:

-неполный AV-блок;

-выраженная брадикардия;

-острый инекционный миокардит.

Признаки интоксикации СГ:

Проявляются кардиальными и экстракардиальными нарушениями.

-возникают разнообразные аритмии;

-частичный или полный AV-блок;

-мерцание желудочков.

Со стороны др систем:

-ухудшение зрения (в т.ч. цветового);

-утомляемость;

-мышечная слабость;

-диспептические явления (тошнота, рвота, диарея);

-психические нарушения (возбуждение, галлюцинации);

-головная боль;

-кожные высыпания.

Лечение отравления:

•Устранение неблагоприятных изменений функции сердца

•Отмена препарата или уменьшение его дозы

•Применение ряда физиологических антагонистов

•Препараты Калия (калия хлорид), препараты Магния (магний оротат), панангин и таблетки “Аспаркам”

•При аритмиях: дифенин, лидокаин, амиодарон

•При AV-блоке применяют атропин.

45.Кардиотонические средства негликозидной природы. Препараты. Механизмы кардиотонического действия. Применение.

По механизму действия:

Средства, повышающие содержание в кардиомиоцитах цАМФ:

1.Средства, стимулирующие b1-адренорецепторы:

•Дофамин

•Добутамин

2.Ингибиторы фосфодиэстеразы:

•Амринон

•Милринон

3.Синтизаторы Са2+:

•Левосимендан

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
o	+ инотропный эффект (			)	ингибирует Na+, K+-АТФ-азу
o	– хронотропный	эффект (				тонуса блуж нерва
			↑ ССС →
o	– дромотропный эффект (↓ ЧСС) → ↑
o				↓ )		1) перегрузка сердца

2)		симпатический тонус	↑ Са2 +
↑ Автоматизма волокон Пуркинье →
Дофамин	↑

-действует на дофаминовыеи рецепторы -стимулирует -адренорецепторы

•В средних терапевтических дозах - +инотропное действие, сочетающееся с расширением почечных и

мезентериальных сосудов. Применяется при кардиогенном шоке

Может вызвать тахикардию, ар тмию, чрезмерное повышение ПСС работы сердца.

	Добутамин	на	1: + инотропный эффект =>	повышение
Механизм: действует						-> понижение сред АД
					ударного обьема
			на 2: возодилатация → понижение ОПСС

65

АЦ превращает АТФ в цАМФ, кот активирует протеинкиназу А(ПКа), кот активирует Са2+-каналы путем фосфорилирования и в фосфорилированном состоянии Са2+ каналы встраиваются в мембрану.

- выраженная кардиотоническая активность Применяется для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации. Может вызвать тахикардию, аритмию, гипертензию.

Вводят Добутами и Дофамин в/в путем инфузии.

Амринон

-повышает сократительную активность миокарда -вызывает вазодилатацию.

Применяют при СН, не поддающейся обычной терапии СГ. Вводят в/в и внутрь.

Побочные эффектытромбоцитопения, тошнота, рвота, желтуха, гипотензия.

Милринон

Активнее амринона, не вызывает тромбоцитопению.

Левосимендан- повышает чувствительность Тропонина С к Са2+, его механизм действия зависит от внутреклеточной

концентрации Са2+ и он действует в фазу систолы, когда конц-я Са2+ в плазме возрастает.

1)Является синситизатором Са2+-кардиотоническое действие

2)Вазодилатация :

-понижает тонус коронарных сосудов-повышение коронарного кровотока сердца

-понижает тонус резистивных сосудовпониж ОПСС-пониж постнагрузку на сердце, пониж емкостные сосуды(вены), пониж постнагрузку

3)Ишемическое прекондиционирование

Побочки: аритмии предсердий, желудочков, мерцание желудочков.

46. Средства, применяемые при ишемической болезни сердца. Основные группы антиангинальных препаратов (группы и названия препаратов).

При инфаркте миокарда, особенно если он осложнен кардиогенным шоком, используется целый комплекс

лечебных средств. Так, для устранения болевого синдрома назначают опиоидные анальгетики (фентанил, морфин, промедол) и средство для наркоза азота закись. Хороший обезболивающий эффект дает

нейролептанальгезия (таламонал). Если нет выраженной гипотензии, иногда используют нитроглицерин. В

связи с тем что при инфаркте миокарда, как правило, возникают аритмии, широкое применение при этой патологии получили противоаритмические средства (например, лидокаин). Для восстановления нарушенной

гемодинамики при соответствующих показаниях используют сердечные гликозиды (строфантин),

вазопрессорные средства (норадреналин, мезатон). При спазме артериол и ишемии тканей могут быть полезны а-адреноблокаторы (фентоламин, аминазин в небольших дозах). Для профилактики

тромбообразования целесообразно применение антикоагулянтов (гепарин) и антиагрегантов. При наличии

свежего тромба вводят фибринолитические средства (например, стрептокиназу). Кроме того, используют целый ряд симптоматических средств, корректоры кислотноосновного состояния, плазмозаменители и др. Выбор необходимых препаратов в каждом конкретном случае определяется состоянием больного.

47. Нитроглицерин и органические нитраты. Механизм действия. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. побочные эффекты.

Эта группа средств включает органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов и амиодарон.

Органические нитраты

Кчислу средств для лечения стенокардии относятся различные препараты, содержащие нитроглицерин.

•Нитроглицерин является представителем группы нитратов (эфир азотной кислоты и глицерина). Антиангинальный эффект нитроглицерина в значительной степени связан с его экстракардиальным влиянием.

Основной причиной устранения приступа стенокардии являются снижение нитроглицерином венозного, а также артериального давления и соответственно уменьшение венозного возврата и сопротивления току крови

ив итоге понижение пред- и постнагрузки на сердце. В свою очередь это ведет к уменьшению работы сердца

иего потребности в кислороде. В этих условиях имеющийся уровень кровоснабжения и оксигенации становится вполне адекватным и состояние гипоксии устраняется. По чувствительности сосудов к нитроглицерину они располагаются в следующем порядке: вены > артерии > артериолы и капиллярные

сфинктеры.

В отношении механизма релаксации гладких мышц сосудов показано, что нитроглицерин действует подобно эндотелиальному релаксирующему фактору (NO). В организме из нитроглицерина (и других нитратов)

66

высвобождается окись азота, из которой образуются S-нитрозотиолы. Эти соединения активируют растворимую цитозольную гуанилатциклазу. Последнее вызывает снижение содержания цитозольных

свободных ионов Ca2+, что приводит к релаксации гладких мышц сосудов.

Важно, что нитроглицерин улучшает кровоснабжение ишемизированного участка миокарда. Это происходит благодаря ряду эффектов. Так, уменьшение диастолического напряжения стенки желудочков улучшает кровоснабжение субэндокардиальной части миокарда. Положительную роль играет уже отмеченное расширение крупных коронарных сосудов.

Особенно благоприятное значение имеет их расширение на месте окклюзии. Кроме того, установлено, что нитроглицерин улучшает коллатеральное кровообращение, а также блокирует центральные звенья рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов.

Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Являясь спазмолитиком миотропного действия, он уменьшает тонус гладких мышц внутренних органов (пищеварительного тракта, бронхиол и др.).

Из нежелательных эффектов он может вызывать рефлекторную тахикардию (компенсаторная реакция, связанная с падением артериального давления), головную боль, головокружение. Эти явления особенно выражены после первых приемов препарата. Интенсивность головной боли в последующем снижается и она перестает возникать. Вместе с тем способность устранять явления стенокардии сохраняется. При применении нитроглицерина, особенно при его передозировке, возможно чрезмерное снижение артериального давления вплоть до коллапса. Привыкание к нитроглицерину возникает лишь в случае его длительного непрерывного применения (например, при внутривенной инфузии привыкание развивается в течение 24 ч). При периодическом использовании препарата это не имеет практического значения.

Быстро и кратковременно действующий нитроглицерин предназначен для купирования уже

возникшего приступа стенокардии. Его вводят обычно под язык в таблетках, или капсулах (последние содержат масляный раствор нитроглицерина; капсулу следует раздавить зубами), или в виде спиртового раствора (по 1-2 капли на кусочке сахара). Нитроглицерин быстро всасывается (действие его начинается через 2-3 мин) и устраняет (купирует) приступ стенокардии. Эффект непродолжителен (до 30 мин). Имеется также лекарственная форма нитроглицерина для внутривенного введения, которую используют по экстренным показаниям при неэффективности других препаратов (а также при инфаркте миокарда, если нет выраженной гипотензии). Кроме того, выпускается нитроглицерин в баллончиках для ингаляционного введения.

Для предупреждения приступов стенокардии применяют препараты нитроглицерина пролонгированного действия. Созданы особые микрокапсулированные и другие лекарственные формы,

обеспечивающие его постепенное всасывание. Одним из таких препаратов является сустак - нитроглицерин в виде постепенно растворяющихся таблеток, которые принимают внутрь. Действие начинается через 10-15 мин и сохраняется в течение нескольких часов (около 4 ч). Побочные эффекты выражены в меньшей степени, чем

при приеме нитроглицерина. Аналогичным по продолжительности действия (3-4 ч) является тринитролонг. Его наносят в виде полимерной пластинки на десну. Более продолжителен эффект нитронга (до 7- 8 ч).

Принимают его внутрь в таблетках. Длительное действие оказывает 2% мазь нитроглицерина. Эффект наступает через 15-30 мин и продолжается до 5 ч. Используют также пластыри с нитроглицерином. Следует учитывать, что при применении пластыря с нитроглицерином, обеспечивающего постоянное поступление препарата в организм, привыкание развивается быстро - в течение 8-24 ч. Поэтому пластырь оставляют не более чем на 12 ч (обычно на 8-10 ч), затем делают интервал в 12 ч. Это обеспечивает сохранение эффективности нитроглицерина в указанной лекарственной форме.

Привыкание, а также лекарственная зависимость могут возникать у сотрудников фармацевтических и военных предприятий, работающих с нитроглицерином.

К нитратам длительного действия относятся также нитросорбид (изосорбида динитрат), эринит

(пентаэритритил тетранитрат, нитропентон) и изосорбида мононитрат (моночинкве). Их эффективность несколько меньше, чем пролонгированных препаратов нитроглицерина. При приеме внутрь действие наступает примерно через 30 мин и продолжается 1-4 ч. Для нитросорбида и изосорбида мононитрата выпускаются и таблетки пролонгированного действия (6-8 ч). Препараты связываются с белками плазмы крови. Переносятся хорошо. Побочные эффекты аналогичны таковым для нитроглицерина, но выражены в меньшей степени. Возможны диспепсические явления. При длительном применении возникает привыкание. Отмечено перекрестное привыкание к нитратам.

48.Антиангинальные средства, обладающие коронароактивным действием; антагонисты кальция; бета-адреноблокаторы. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

Коронарная недостаточность, в том числе стенокардия, возникает при несоответствии между потребностью сердца в кислороде и его кровоснабжением (доставкой кислорода). Отсюда следуют два важных принципа

67

действия веществ, эффективных при стенокардии. Они должны либо уменьшать работу сердца и тем самым понижать его потребность в кислороде, либо повышать кровоснабжение сердца.

Фармакотерапия стенокардии носит комплексный характер. Поэтому, помимо указанных антиангинальных средств, применяются и другие вещества с иной направленностью действия. Могут быть названы следующие группы лекарственных средств, используемые при данной патологии.

•Средства, нормализующие нарушенный баланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой.

•Кардиопротекторные средства.

•Средства, препятствующие тромбообразованию.

•Гиполипидемические средства.

•Психотропные средства.

Средства, блокирующие кальциевые каналы (антагонисты кальция)

К блокаторам кальциевых каналов L-типа, используемым при стенокардии, относятся верапамил, дилтиазем, нифедипин (фенигидин), амлодипин (нормодипин) и другие препараты. Основной принцип их действия заключается в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы (L-каналы). Эффективность таких препаратов (например, верапамила) при стенокардии объясняется тем, что они уменьшают работу сердца и расширяют коронарные сосуды, т.е. снижают потребность сердца в кислороде и одновременно повышают его доставку. Меньшее поступление ионов кальция в клетки миокарда приводит к уменьшению использования энергии фосфатных связей для механической работы сердца. При этом сила сердечных сокращений и работа сердца понижаются. Соответственно уменьшается потребность сердца в кислороде. Снижение работы сердца связано также с расширением периферических артерий и понижением артериального давления (снижается сопротивление току крови и, следовательно, уменьшается постнагрузка на сердце). Частота сердечных сокращений под влиянием блокаторов кальциевых каналов изменяется неоднозначно. Это связано с тем, что последние оказывают прямое отрицательное хронотропное действие на сердце, которое в той или иной степени нивелируется рефлекторной тахикардией, возникающей в ответ на гипотензивное действие препаратов. Антиангинальный эффект блокаторов кальциевых каналов обеспечивается также выраженным расширением коронарных сосудов (в результате снижения поступления ионов кальция в гладкие мышцы сосудов), что повышает доставку к сердцу кислорода. Блокаторы кальциевых каналов улучшают субэндокардиальный кровоток и, возможно, увеличивают коллатеральное кровообращение.

• Нифедипин (фенигидин, адалат, коринфар) вызывает выраженное расширение коронарных сосудов,

снижает артериальное давление. На сердце оказывает небольшое отрицательное инотропное действие, однако оно компенсируется рефлекторной тахикардией и поэтому не проявляется. В итоге для нифедипина основой антиангинального эффекта является расширение коронарных сосудов. Кроме того, имеет значение уменьшение постнагрузки на сердце, что сокращает его потребность в кислороде. Основное применение препарата - лечение стенокардии, а также артериальной гипертензии. Противоаритмическая активность нифедипина выражена мало и практического интереса не представляет. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Эффект развивается через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6-8 ч. Приблизительно 90% препарата связывается с белками плазмы. Выделяется из организма почками. Применяют его внутрь и сублингвально. Побочные эффекты: головная боль, рефлекторная тахикардия, отеки, иногда кожные высыпания, лихорадка.

Фармакология верапамила (изоптин) и дилтиазема изложена в вопросе 49. Активаторы калиевых каналов

Препараты, относящиеся к этой группе (пинацидил, никорандил и др.), открывают калиевые каналы (КАТф- каналы), просвет которых регулируется внутриклеточным АТФ. При этом из гладкомышечных клеток выходят ионы калия, что приводит к гиперполяризации. На этом фоне потенциалзависимые кальциевые каналы не открываются и соответственно внутриклеточное содержание ионов кальция уменьшается. В результате тонус гладких мышц сосудов снижается.

•Пинацидил. Он вызывает расширение коронарных

ипериферических сосудов. Уменьшает постнагрузку на сердце. Увеличивает частоту сердечных сокращений.

Уменьшает содержание в плазме крови холестерина и триглицеридов. Частота побочных эффектов значительная, что ограничивает применение пинацидила для монотерапии. Из неблагоприятных эффектов отмечаются отеки, головная боль, сердцебиение, тахикардия, гипертрихоз и др. Иногда назначается при вазоспастической форме стенокардии, а также при сердечной недостаточности.

• Никорандил. Активирует калиевые каналы и, кроме того, является донатором NO (нитратоподобное действие). Расширяет коронарные сосуды. Снижает тонус артерий и вен, благодаря чему уменьшает пост- и преднагрузку на сердце. Повышает частоту сердечных сокращений. Применяется при стабильной и вазоспастической стенокардии, при артериальной гипертензии.

68

Из побочных эффектов возможны аритмогенное действие, головная боль (часто), головокружение, сердцебиение, диспепсические явления и др.

Высказывается предположение о наличии у активаторов калиевых каналов кардиопротекторного действия. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде

Основными представителями этой группы являются β-адреноблокаторы. Антиангинальный эффект их связан преимущественно с блоком β-адренорецепторов сердца и устранением адренергических влияний. Это проявляется в уменьшении частоты и силы сердечных сокращений. Работа сердца уменьшается, в связи с чем падает потребность миокарда в кислороде. Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов также способствует разгрузке сердца. Коронарное кровообращение не улучшается и может даже несколько ухудшиться. Таким образом, возникший при стенокардии дисбаланс между потребностью в кислороде и его доставкой устраняется за счет снижения потребности миокарда в кислороде. Определенное фармакотерапевтическое значение имеет также влияние β-адреноблокаторов на ЦНС, проявляющееся в виде анксиолитического эффекта.

Для лечения стенокардии используют β-адреноблокаторы неизбирательного действия (анаприлин) и β1-адреноблокаторы (талинолол, метопролол, атенолол).

Весьма целесообразно сочетание β-адреноблокаторов с нитратами, так как это позволяет устранить ряд неблагоприятных эффектов препаратов каждой из групп.

Новым классом антиангинальных средств являются так называемые брадикардические препараты. Их отличительной особенностью является то, что они уменьшают частоту сердечных сокращений (и соответственно потребность сердца в кислороде), практически не влияя на другие показатели деятельности сердца и гемодинамики.

К таким препаратам относятся ивабрадин (прокоралан), алинидин, фалипамил. Особенно детально был изучен

ивабрадин. Показано, что его брадикардический эффект обусловлен избирательным блоком смешанного Na -К

-входящего тока синусного узла (If). Препарат проникает через открытые If-каналы и изнутри блокирует их. Проявляется это удлинением медленной диастолической деполяризации (фаза 4), что приводит к подавлению автоматизма синусного узла и развитию брадикардии. При этом увеличивается диастолическая пауза и потребность сердца в кислороде снижается. Одновременно улучшается кровообращение в сердце, особенно в эндокарде (за счет увеличения времени диастолической коронарной перфузии). Непосредственно на коронарные сосуды ивабрадин не влияет. Препарат незначительно удлиняет реполяризацию. Важно, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда и проводимость. Не оказывает блокирующего действия на β- адренорецепторы и кальциевые каналы.

Принимают его энтерально 2 раза в сутки. Ивабрадин рекомендован для лечения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Переносится препарат хорошо. Иногда возникают обратимые нарушения зрения. При резкой отмене препарата феномен «отдачи» не наблюдается. Брадикардические средства обладают также противоаритмической активностью.

Средства, повышающие доставку кислорода к миокарду Эта группа включает препараты, расширяющие коронарные сосуды или устраняющие коронароспазмы.

Механизмы их действия различны. Они могут быть связаны с непосредственным влиянием на гладкие мышцы сосудов либо опосредованы через гуморальные или нейрогенные влияния.

Коронарорасширяющие средства миотропного действия

• Дипиридамол (курантил) является производным пиримидина. Основное его действие заключается в снижении сопротивления сосудов кровотоку, увеличении объемной скорости коронарного кровотока и повышении доставки кислорода. Отмеченные изменения в основном относятся к мелким резистивным сосудам миокарда. Механизм благоприятного влияния дипиридамола на кровоснабжение сердца связывают с угнетением обратного захвата аденозина (миокардом, эритроцитами) и ингибированием фермента аденозиндезамидазы. В результате в миокарде накапливаются повышенные концентрации аденозина, который, как известно, обладает выраженным коронарорасширяющим эффектом и выделяется при гипоксии миокарда. На системную гемодинамику дипиридамол влияет мало.

Следует отметить, что дипиридамол оказывает тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов, что положительно сказывается на микроциркуляции в миокарде.

Применяют препарат при стенокардии без явлений атеросклероза коронарных сосудов. При окклюзии коронарной ветви атероматозной бляшкой дипиридамол не только не улучшает доставку кислорода к ишемизированной зоне, но может даже ухудшить ее кровоснабжение. Это объясняется тем, что в ишемизированном миокарде мелкие коронарные сосуды расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию). Если ввести дипиридамол, произойдет расширение артериол и коллатералей в неизмененной части миокарда и это еще больше уменьшит поступление крови и кислорода к ишемизированному участку (возникает так называемый «синдром обкрадывания»). Учитывая эту особенность действия дипиридамола, его иногда используют для выявления скрытой коронарной недостаточности.

69

В целом дипиридамол обладает невысокой антиангинальной активностью. Принимают его внутрь. Из побочных эффектов отмечаются диспепсические явления, головная боль, гипотензия.

Средства рефлекторного действия, устраняющие коронароспазм

• Таким препаратом является валидол. Он представляет собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффективность валидола как антиангинального средства низкая. Препарат назначают для купирования стенокардии при появлении первых приступов, а также при легких ее формах. Несколько капель валидола на кусочке сахара, таблетку или капсулу с препаратом помещают под язык (до полного рассасывания). Раздражая слизистую оболочку полости рта, он рефлекторно улучшает коронарное кровообращение. Если через 2-3 мин боль не проходит, можно считать, что валидол не действует и его надо заменить нитроглицерином.

Кардиопротекторные препараты.

Перспективным направлением в лечении ишемической болезни сердца является создание кардиопротекторных препаратов, повышающих устойчивость кардиомиоцитов к ишемии. Одним из

препаратов этой группы является триметазидин (предуктал), оказывающий прямое действие на

кардиомиоциты в области ишемии и нормализующий их энергетический баланс. Важно, что его кардиотропное действие на клеточном уровне не сопровождается каким-либо влиянием на общую гемодинамику.

Препарат предупреждает возникающее при ишемии снижение содержания в кардиомиоцитах АТФ. Это сохраняет энергетические ресурсы клеток, нормализует функцию ионных каналов и соответственно кинетику ионов. На основании экспериментальных данных высказывается предположение, что одним из механизмов кардиопротекторного действия триметазидина является его ингибирующее влияние на длинноцепочечную изоформу фермента 3-кетоацил КоА тиолазу, в результате чего подавляется окисление жирных кислот. На этом фоне окисление глюкозы активируется, что оказывает благоприятное влияние на функцию миокарда.

За последние годы создана новая лекарственная форма триметазидина (предуктал МВ), характеризующаяся более продолжительным действием и обеспечивающая стабильную концентрацию вещества в течение суток. Последнее должно благоприятно влиять на его противоишемическую эффективность. Обычный препарат назначают 3 раза в сутки, предуктал МВ - 2 раза, что значительно удобнее.

Препарат быстро и почти полностью всасывается из пищеварительного тракта. Примерно половина от введенной дозы метаболизируется в печени. С белками плазмы крови связывается незначительно (~ 1%). Выводятся триметазидин и его метаболиты в основном почками.

Переносится препарат хорошо и практически не вызывает побочных эффектов.

Клинические исследования триметазидина при стенокардии, операциях с аортокоронарным шунтированием и других состояниях свидетельствуют о целесообразности его использования при ишемии миокарда в виде монотерапии или в сочетании с другими антиангинальными средствами.

Следует учитывать, что в комплексной терапии стенокардии, помимо приведенных препаратов, используют вещества из других фармакологических групп с иным механизмом действия. Так, например, при данной патологии широкое применение получили средства, препятствующие тромбообразованию. Они включают антиагреганты (кислота ацетилсалициловая, тиклопидин, клопидогрел, абциксимаб, эптифибатид и др.) и антикоагулянты (гепарины). Важную роль играют также гиполипидемические средства(статины), задерживающие развитие атеросклеротического процесса в коронарных и других сосудах. Учитывая, что у большинства больных с коронарной недостаточностью отмечаются более или менее выраженные психоневротические нарушения, целесообразно назначать психотропные средства (антидепрессаны, анксиолитики)

49.Противоаритмические средства, стабилизирующие мембрану клеток миокарда, и антагонисты кальция. Механизм действия. Фармакологическая характеристика. Показания к применению. Побочные эффекты.

*Классификация противоаритмических средств

I. Средства, преимущественно блокирующие ионные каналы кардиомиоцитов (проводящей системы сердца и сократительного миокарда)

1. Средства, блокирующие натриевые каналы (мембраностабилизирующие средства; группа I) Подгруппа IA (хинидин и хинидиноподобные средства): Хинидина сульфат Дизопирамид

Новокаинамид Аймалин

Подгруппа IB: Лидокаин Дифенин

Подгруппа IC: Флекаинид Пропафенон Этмозин Этацизин

2.Средства, блокирующие кальциевые каналы L-типа (группа IV) Верапамил Дилтиазем

3.Средства, блокирующие калиевые каналы (средства, увеличивающие продолжительность реполяризации и соответственно потенциала действия; группа III): Амиодарон Орнид Соталол

70